以下文章来源于同写意 ，作者王文志、蔡鑫
上周末，“第一届全球临床医学及生物产业生态圈峰会：暨同写意第96期——2019全球临床研发失败与成功案例分析大会”在成都落下帷幕。30位临床研发专家、前FDA/CDE审评专家与300余位医药从业者共同促成了这场干货满满的临床盛会。
会上，太美医疗蔡鑫先生的主题报告-独立影像评估（IRC）角度看肿瘤临床试验的成与败，成功吸引了不少听众的关注。近年来， IRC在抗肿瘤药物临床试验的地位也是愈发受到重视。会后，我们也继续请到了王文志、蔡鑫两位继续针对IRC的应用展开了如下的分享。
IRC独立评审委员会（Independent Review Committee）, 在国内也经常被习惯称为独立影像评估，被美国FDA和欧洲药品管理局EMA指定为新化疗药物疗效评估的推荐试验方法。
目前，在大家比较熟悉的肿瘤新药的研发中，IRC广泛应用于以ORR、PFS和DFS等替代终点作为疗效评估依据的临床试验项目中。
此外，IRC还可以应用于以影像评估为主要终点或终点组成部分，且结果依赖于评估人的其他类型临床试验，包括泌尿、代谢疾病、肌肉骨骼、皮肤、内分泌疾病、心血管、眼科、感染疾病、呼吸、妇科、肥胖、胃肠道、儿科、造影剂、中枢神经、麻醉镇痛等等。
比如下肢溃疡愈合情况，使用数字照片评估病灶面积；慢性心力衰竭的疾病，心动超声来评估左室收缩末期容积（LVESVI）指数变化；药物清洗结肠效果，通过结肠镜影像按照BBPS标准评估肠道清洁程度。此外，医疗器械类试验涉及到影像评估作为终点的，也可能会引入IRC，例如，椎体病理性骨折-椎体成形术（骨水泥），可以通过测量胸腰椎（X-ray）的椎体高度以及椎体角度来评估骨折恢复情况。
在这些项目中，或涉及到依赖高度经验技能的复杂影像测量，或涉及到主观的影像评估。IRC以最小化评估结果的偏倚，增加数据的一致性和可靠性，助力产品上市。
在前述以影像评估作为试验终点的的项目中，IRC介入的时间越早越好，即使尚未决定是否采用IRC进行评估。对于I期-III期的序列项目，只要涉及疗效评估，就应当考虑引入IRC，完全不必等到III期。对于单个项目，在方案讨论阶段，就应当就影像相关问题咨询IRC的专业意见。
IRC早期介入临床试验意义重大，主要表现在以下几个方面：
一是I/II期试验结果给III期设计提供可靠的依据，申办方可以根据更为客观均一的评估结果进行III期试验设计，增加试验成功率，加快项目进程。
二是避免试验方案对IRC的运作提出不当要求，后续不得不修改方案，延误试验进度。例如，设计一些裁判机制将研究者的评估引入IRC，破坏IRC的独立性；或者要求研究者无条件遵循IRC的评估结果，干预病人正常诊疗，给试验造成安全隐患。
三是参与阅片标准和数据采集要求的讨论，避免原定的评估标准无法实施或无法满足试验要求。有的项目评估标准和数据采集要求不匹配，例如，方案要求使用mRECIST标准，但未要求采集动脉期强化病灶（即「存活肿瘤」），实际无法按照mRECIST的要求评估，只能退回使用RECIST1.1标准；要求使用Lugano 2014标准，但未要求采集PET相关临床信息，导致相关评估无法准确进行。还有的项目中途新增疗效评估标准。例如，对于肺癌的脑转移受试者新增RANO评估；对于PD-1项目，新增iRECIST等免疫相关评估标准，增加较多成本。
四是对影像采集质量及早监控，为后续疗效评估的准确性打好基础。IRC会对参数中心进行标准化和授权，制订统一影像采集参数标准，确保评估准确可靠可重复。据不完全统计，回顾性项目的数据质疑率比前瞻性项目高出近40%，且难以解决，影响后续疗效的评估准确性。
随着影像相关评估标准的不断完善，IRC的运作模式也逐渐清晰规范，FDA的法规《Clinical Trial Imaging Endpoint Process Standards Guidance for Industry》对此进行了详细阐述，着重介绍影像采集、显示、存档和评估过程应遵循的标准。
该指南也成为了IRC运作的重要指导文件。
指南指出临床成像信息的医学数字成像和通信（DICOM）格式在内的多种来源是影像学通常采用的标准，以便保持临床研究中心内和研究中心之间数据质量的一致性，从而保证影像采集过程可被验证和重复，最小化差异，实现影像数据标准化从而减少偏倚。
影像模态的选择对于影像评估为终点的临床试验是一个非常重要的考虑因素，CT、MRI、PET-CT、X射线及骨扫描等影像模态需要根据实验的需要进行选择，并且对于单个受试者模态和参数应尽量保持一致，以满足评估的需要。
指南明确IRC应制定一个或多个文档，尤其是独立阅片章程，规定申办方、供应商及独立阅片专家等参与方的权力、责任和义务，以及如何保证委员会的独立性、如何收集、贮藏影像数据和传输阅片结果、如何监控和降低不同评估之间的差异、（必要时）如何结合临床数据确认最终阅片结果和如何进行阅片质量的监控等。
这些文档一般不作为试验方案的组成部分。章程等相关文档可以是方案中影像部分内容的具体化，但需要与方案中的相关内容保持一致性。在IRC的实际运作中，通常会根据需要而制定不同的文档，以覆盖IRC过程中的全部流程，例如项目管理计划、影像采集手册、数据导出规范等等。
指南中还提到集中式的阅片（即IRC的中心影像阅片模式）与研究中心的阅片（即研究者的评估）是可能并行存在的两种方式，中心阅片有效性取决于试验中成像的角色、差异和试验中易出现的影像分析偏差以及模态特定的影像质量考虑因素和整体试验设计特征，完成盲化的阅片可以大大提高评估结果的可信度，也确保了一致性。研究中心阅片由于受到更多临床信息的影响可能会产生更多的偏倚。中心阅片的阅片人培训、监督及质控的持续管理措施也能减少阅片的可变性获取更精确的评估结果。
指南特别提到阅片人选择的重要性，包括人数、资质、利益关联回避、保密性要求及可用时间等因素，目的是最大限度提高评估质量和减少偏倚，阅片过程的有效管理对以上可能产生偏倚的要素进行更精准的控制，极大地减少风险。
IRC会提供专业高效的培训，通常采用“2+1”的阅片模式即双人访视阅片，在两人阅片结果不一致时引入裁判机制，同时对阅片结果持续进行质控，阅片过程中也会持续监控裁判率、裁判一致率等质控指标，这些连续不断的措施能最大限度减少偏倚，提高阅片结果的质量。
在影像阅片过程中，盲化处理有助于减少评估偏倚，比如在随机对照试验中，受试者的治疗情况，甚至临床影像采集日期都可能会对评估结果产生偏倚和影响。IRC在阅片过程中采用盲化阅片方式，阅片人无法获知访视名称、影像检查日期及病人的状况，临床方面仅提供盲化后的局部治疗史等辅助评估的信息，有效减少偏倚。
对于阅片模式，中心阅片相对于现场阅片评估需要更长的周期，批次阅片则是比较推荐的方式。试验过程中在单个受试者层面按一定周期分批集中阅片，兼顾阅片的及时性及效率。滚动阅片，周期更短，随时安排阅片任务，时效性更高，但无规律的评估时间点可能会导致一定的偏差。阅片模式需要申办方与IRC共同商议决定。
