抗肿瘤新药关键性临床研究的目的在于恶性肿瘤患者可获得高质量的长期生存甚至治愈。相较于实体瘤，在血液肿瘤临床研究的疗效评估中，由于血液肿瘤的分类更为复杂，不同血液肿瘤的治疗方式及预后差异较大，因此在临床研究中对于血液肿瘤疗效评估的主要终点不可一概而论，需基于疾病本身，根据不同疾病特点及治疗目标进行个性化的选择。

1，主要终点的差异与IRC疗效评估的关系

在抗肿瘤新药关键性临床研究中，总生存期（OS）是常用的主要疗效终点，但对于生存时间较长的血液肿瘤患者，如淋巴瘤、骨髓瘤等，OS并不适合作为主要终点——

√对于淋巴瘤临床研究而言，在诸多获批的新药试验中，疾病进展（PFS）是更为常用的主要终点；

√在骨髓瘤新药获批实例中，PFS或至缓解时间（TTP）是关键性研究中常用的主要终点；

√治疗缓解率可快速并直接体现药物活性，在临床研究中也常被选作替代终点；

√对于一些其他的血液肿瘤，也需根据血液肿瘤特点采用特殊的终点进行疗效评估。例如，在针对骨髓纤维化（MF）的新药研究中，脾脏缩小比例（SVR）已成为广泛接受的疗效终点。SVR35是指与基线值相比，治疗后脾脏体积减少≥35%。

在以PFS及ORR为主要终点的关键性临床研究中，建议使用独立评审中心（IRC）协助疗效评估。IRC可提高疗效评估的独立性和可信度，并与研究者的评估结果互为对比。因此可提高研究结果的客观性。

除临床研究主要终点的考虑外，部分血液肿瘤的疗效评估中不仅仅包含实验室及骨髓检查，同时也包含影像学的评估（如CT、MRI、PET-CT等），如淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）以及骨髓纤维化等的新药研究。对于影像源数据质量易出现偏差，需要设置IRC对影像源数据质量进行控制的试验，也需IRC的介入。

2，IRC血液肿瘤疗效评估的内容

在血液肿瘤既往关键性临床研究中，淋巴瘤项目使用IRC的频率相对更高，这与淋巴瘤疗效评估特点也直接相关。淋巴瘤的疗效评估中影像评估内容比重较大，包含了CT/MRI以及PET的影像评估；临床及实验室相关信息（如体格检查及骨髓检查）在评估中相对比重较小。

但随着血液肿瘤生物制药的发展，更多血液肿瘤适应症的临床研究要求IRC的介入，如骨髓瘤、ALL、MF等。不同于淋巴瘤的疗效评估，骨髓瘤和ALL的疗效评估中临床信息、实验室数据及骨髓病理结果是评估的主要内容，而影像的评估则为比重较小的部分，但也是不可或缺的内容。

针对血液肿瘤方案设计、评估标准及研究终点的不同，IRC在疗效评估中的评估表单、评估流程、独立阅片人的筛选等也会根据评估的侧重做出相应的调整，而不是使用同一个评估流程模板于所有的临床研究中。

值得一提的是，随着当下IRC的应用场景已经不仅仅局限于影像的独立评审，而是来到了全面的独立评审中心时代，血液肿瘤的疗效评估亦可实现影像学评估及实验室数据评估的全面评估，在太美医疗科技IRC的既往多个血液肿瘤项目实践中就曾邀请血液科专家及影像科专家一起参与，实现对血液肿瘤独立评审的一站式全面评估。

3，IRC血液肿瘤疗效评估的依据

在进行疗效评价时，应选择学术界公认的评价标准。研究方案制定者应对评价标准的选择在初期即根据研究设计进行谨慎且全面的考虑，特别是对于存在多个疗效评估标准的适应症研究项目。

对于IRC在疗效评估中具体执行的评估依据，即为方案中所使用的疗效评估标准。

4，IRC血液肿瘤疗效评估需要收集的信息

血液肿瘤临床研究中需收集的临床、实验室、病理、影像等内容繁杂，但对于IRC疗效评估所需的信息并非临床研究中所有的数据和信息，而仅为该研究评估标准中要求或所需收集的信息。

IRC信息收集主要为两大类：

⚪  影像学信息

⚪  临床信息

临床信息会根据不同的血液肿瘤项目疗效评估所需内容而进行收集——

以骨髓瘤项目为例，

影像学信息收集：

根据传统IMWG 2016评估标准，需对骨及髓外软组织浆细胞进行评估，因此在影像学信息的收集中会分别针对骨及髓外软组织浆细胞收集全身X线平片、全身低剂量CT、全身或局部MRI（包括颈椎、胸椎、腰骶椎、头颅）或全身PET-CT影像。

对于涉及微小残留病（MRD）评估的临床研究中，骨髓瘤患者治疗获得严格意义的完全缓解（sCR）后局部FDG高摄取病灶的存在与高复发率密切相关。所以，治疗后将多参数流式细胞仪（MFC）和二代测序（NGS）检测MRD阴性与PET检测骨髓和髓外组织FDG高摄取病灶消失相结合，能筛选出预后更好的骨髓瘤患者群。因此对于使用MRD评估的骨髓瘤研究，也建议对PET-CT影像进行收集。

临床信息收集：

骨髓瘤疗效评估中包含血、尿疾病的评估及骨髓检查。其中血、尿疾病的评估主要基于实验室数据。

1） 血尿疾病评估实验室数据包括：

·血清免疫球蛋白定量检测

·血清免疫固定电泳

·血清蛋白电泳（SPE）

·血清游离轻链（sFLC）检测

·尿免疫固定电泳（24小时）

·尿蛋白定量及尿蛋白电泳

2）骨髓检查包含骨髓穿刺细胞学检查、或骨髓活检免疫组化检查，并进行流式免疫分型。骨髓穿刺需进行浆细胞比例检测。

在骨髓瘤项目中通过以上内容的收集，以传统IMWG 2016和/或微小残留病（MRD）评估标准对骨髓瘤受试者进行疗效评估。

血液肿瘤分类复杂、差异性大，对于血液肿瘤新药的有效性必须通过“确实的证据”来证明。IRC的职能就是实现高质量及盲化的独立评估，输出准确的评估数据，以精准实证助力于血液肿瘤药物的研发及上市。

References

[1]邹丽敏, 李新旭, 齐玥丽,等. 血液肿瘤创新药物关键性注册研究设计要素的审评考虑[J]. 白血病.淋巴瘤, 2022, 31(4):4. 

[2]徐应永. 血液肿瘤关键性临床研究中主要终点的选择[J]. 中国新药与临床杂志, 2021(040-009).

（以上为作者一点心得体会，欢迎共同探讨。）

本文作者：刘婧慧