全球医药研发一体化的背景下，越来越多的中国临床试验机构开始承接全球多中心项目，并接受境外监管机构（美国FDA、欧洲EMA等）的现场核查，其核查结果直接关系到海外监管机构对于数据质量的信任度，对于创新药物的海外获批有着至关重要，甚至决定性的影响。

对于直面核查员的申办方、机构、CRC等相关各方，来自FDA的核查通知更是一次惊心动魄的大考。核查的流程如何，时间多久？核查员会重点关注哪些内容？哪些地方最容易出现纰漏？收到483表后怎么办？

太美医疗科技iSMO团队多位项目管理专家均拥有丰富迎检经验，助力多个项目顺利通过FDA/EMA现场核查。本文将分享FDA相关的现场核查心得，供行业同仁分享交流。

一、什么样的机构/项目容易被境外药监部门抽中核查？

入组例数较多的

SAE、PD较多的

从未被相应境外药监机构核查过的

既往核查中被发现问题的

注：所有作为主要有效性证据的III期临床几乎必定被核查，应提前做好准备；如果数据优势不明显，申办方希望通过复杂统计方法证明药物有效性时，FDA会更为仔细的核查数据；

二、FDA现场核查有哪些特点及注意事项？

FDA的核查分为两大类：研究机构核查（BIMO: Bioresearch Monitoring Program） 和 申办方/CRO核查，其中BIMO 指南在FDA官网（链接： https://www.fda.gov/media/75927/download）即可查询到，其目的在于保护受试者权利、验证临床试验数据的准确性与可靠性、评估是否符合FDA有关临床试验的相关规定。

一般情况下，FDA会派出1-2名核查员，在每家医院工作5个工作日或者更长，一般会在核查前6-8周，也可在NDA提交60天内收到核查通知，但也存在未通知的飞检或者更换时间的情况。

核查过程中，核查员会随时提问，最终给出NAI（无任何不合理情况或行为）、VAI（发现不合理但FDA不会采取行动）、IAI（建议采取监管措施，并可能附赠警告信）三种核查结果。

三、核查员一般会重点检查哪些项目？

FDA核查员关注的范围非常广泛，包含授权与管理、研究方案、受试者记录、电子签名、药物管理等等，整体而言归纳如下：

受试者知情同意，过程是否合规、版本是否正确、签署是否规范等；

入排标准，入排是否符合方案规定；

试验用药物管理，数量是否正确、储存条件如何、用药依从性如何；

AE与SAE，所有AE/SAE是否完整记录、判断是否合理、是否及时通报与递交等

方案依从性，是否严格遵循试验方案、访视窗口是否超期、合并用药是否违规等；

人员培训，所有参与人员是否参与培训、记录是否完整、人员资质是否满足；

伦理委员会，方案、知情同意、招募材料是否经过伦理、方案修订是否提交伦理等；

实验室与设备，设备是否校准、记录是否完整等；

数据质疑管理，质疑是否被及时且正确的修订、修订记录是否完整合规等；

PI与相关人员访谈；

四、核查一般有什么样的流程？需要做哪些准备？

常规而言，FDA核查一般会有开场会（核查员自我介绍、核查目的介绍、日程安排等）、与主要研究者及其他研究人员访谈、审阅病历与文件、巡视研究相关设施、总结会等步骤。

面谈环节，主要研究者（PI）的表现至关重要，核查员会询问有关研究的各种事项，尤其是如何授权、如何沟通、对于受试者情况是否了解、如何保护受试者安全等等会重点提问。

巡视环节，执行科室是重点，核查员会认真检查访谈间、医疗设施、样本采集处理和存储等环节，此外，GCP药房和其他辅助科室如检验、病理、影像等也会在核查范围之内。

五、如果收到483表该怎么办？

483表是指当核查员观察到任何情况，并判断可能构成违反《食品药品和化妆品法》及相关法案 （Food Drug and Cosmetic (FD&C) Act and related acts ），在核查结束时签发483表。缺陷项的注解有三种形式：已改正并被确认、已改正待确认和答应整改。

值得注意的是，在2016-2023年FDA对中国临床研究机构进行的核查中，发出VAI（发现不合理但FDA不会采取行动）的比例只有15%，发出OAI（建议采取监管措施，并可能附赠警告信）的比例则是0，低于美国同期的1.4%，这也从侧面反映了中国临床研究行业水平的提升。

即便收到483表，绝大部分情况下我们也不需要慌张。

01、收到483表后15个工作日内需要完成回复；

02、如果483表是发给PI的，那么需要PI来回复；

03、尽管483表并没有到警告信的严厉程度，但依然需要认真回复，尤其是需要提供具体、完整、实际可执行的任何已实施或者计划实施的纠正措施，以及相应的预防措施，展现机构的质量管理能力。

太美医疗科技专家分享某真实FDA核查日历

注：

1、需准备翻译，核查员一般看不懂中文，翻译需提前培训，熟悉试验相关流程、文件，能回答常见问题，并确保全程陪同；

2、较大概率受到核查的项目（支持NDA/BLA的关键研究）一般提前半年开始各种自查，做好迎检准备；一旦确定中心提前2个月开始准备；

“伴随越来越多的国产创新药物进行海外市场，迎接海外监管机构的核查必然越来越频繁，但无论核查形式如何变化，细节如何繁琐，我们都必须清晰的认识到，监管的核心目标在于保护受试者权益，验证数据的准确性和可靠性，以及临床试验的开展过程是否符合规定，只要不断健全质量管理体系，完善管理流程，在核查过程中做到准备充分，态度诚恳，从容应对，就一定能获得满意的核查结果。”

——太美医疗科技临床试验项目管理专家